ACTUALITESMARVELACTUALITESMARVELAmerica Chavez, une adolescente capable de traverser les univers parallèles, est pourchassée par des démons qui cherchent à lui voler son pouvoir. Doctor Strange lui vient en aide, mais découvre rapidement que l'instigatrice de ces attaques n'est autre que Wanda Maximoff, consumée par la magie du Darkhold. Wanda veut s'emparer du pouvoir d'America pour rejoindre une réalité alternative où ses fils existent encore. Strange et America voyagent à travers le multivers, faisant notamment étape sur la Terre-838, une dimension dans laquelle les Illuminati gouvernent à la place des Avengers, pour tenter de l'arrêter.
Strange utilise le Darkhold d'une réalité alternative pour prendre possession du corps de son propre cadavre et combattre Wanda. America, quant à elle, envoie Wanda dans une réalité où ses fils existent, mais où ils ont peur d'elle. Face à leurs regards terrifiés, Wanda renonce. Elle détruit toutes les copies du Darkhold à travers le multivers en faisant s'effondrer la montagne de Wundagore sur elle-même. America intègre Kamar-Taj pour maîtriser ses pouvoirs. Strange, qui a absorbé les effets du Darkhold, développe un troisième oeil au front, signe de sa corruption partielle par la magie noire.
Les événements de Doctor Strange in the Multiverse of Madness se déroulent en 2024 dans la chronologie interne du MCU (Terre-616), peu après les événements de la série WandaVision et de Spider-Man : No Way Home.
Doctor Strange marche dans les rues de New York quand une femme mystérieuse surgit en ouvrant une fissure dimensionnelle violette. Elle se présente : Clea, interprétée par Charlize Theron. Elle l'informe qu'il a causé une incursion multiverselle et lui demande son aide pour y remédier, affirmant que la réalité elle-même est en danger. Strange ouvre son troisième oeil et la suit sans hésiter dans la dimension mystérieuse. Dans les comics, Clea est la nièce de Dormammu et la compagne de Doctor Strange. Son introduction dans le MCU ouvre la voie à un rôle majeur dans les futures aventures du Sorcier Suprême.
Un homme dans un univers alternatif est soudainement libéré d'une malédiction qui le forçait à gifler lui-même en continu. Il se retourne vers la caméra, soulagé, et annonce au public : « C'est fini ! » Il s'agit de Bruce Campbell, acteur fétiche de Sam Raimi depuis Evil Dead, qui avait déjà fait un caméo plus tôt dans le film. Une scène purement comique, sans enjeu narratif, qui fonctionne comme un clin d'oeil de réalisateur à réalisateur.
Le Charles Xavier qui apparaît dans Doctor Strange in the Multiverse of Madness n'est techniquement pas celui des films produits par la Fox ni celui de la série animée des années 90, mais un variant appartenant à la Terre-838. Cependant, le choix de Patrick Stewart pour reprendre ce rôle établit un lien direct et volontaire avec l'héritage des anciens films X-Men. Ce casting permet à Marvel Studios d'ancrer officiellement cet héritage au sein du Multivers du MCU. En combinant l'apparence de l'acteur de la saga cinématographique avec des éléments visuels comme le fauteuil roulant jaune de la série animée, le film fusionne les différentes versions du personnage pour marquer son intégration officielle dans le MCU.