ACTUALITESMARVELACTUALITESMARVELDeux ans après les événements du premier film, Peter Parker peine à concilier sa double vie. Ses responsabilités en tant que Spider-Man lui coûtent son travail, ses études, son amitié avec Harry Osborn et ses chances avec Mary Jane Watson. Épuisé et démoralisé, il envisage même d'abandonner son costume. Mais une nouvelle menace surgit avec le Docteur Otto Octavius, un scientifique brillant et bienveillant dont l'expérience de fusion nucléaire tourne au désastre. Ses quatre tentacules mécaniques, désormais soudés à sa colonne vertébrale et dotés d'une intelligence artificielle autonome, prennent progressivement le contrôle de son esprit, le transformant en Docteur Octopus.
Peter Parker retrouve la foi en lui-même et reprend le costume de Spider-Man. Il affronte Docteur Octopus dans un affrontement final à bord d'un train lancé à pleine vitesse, qu'il parvient à arrêter au prix d'un effort surhumain. Touché par le courage de Spider-Man, Otto Octavius reprend brièvement le contrôle de lui-même et choisit de sacrifier sa vie pour détruire le réacteur et sauver la ville. Harry Osborn découvre que Peter est Spider-Man et, sous l'influence hallucinatoire de son père défunt, jure de se venger. Peter révèle enfin son identité à Mary Jane, qui choisit de rester à ses côtés malgré les dangers que cela implique.
Les événements de Spider-Man 2 se déroulent en 2004 dans leur propre univers autonome du Raimi-Verse.
Dans la séquence finale de Spider-Man 2 (2004), un homme qui observe Mary Jane ressemble fortement à Frank Castle. Ce personnage devait être joué par Thomas Jane, mais sa doublure l'a remplacé en raison de contraintes liées aux droits. Cet easter egg, confirmé sur le DVD du film, reste non officiel : The Punisher et Spider-Man 2 n'appartiennent pas au même univers.
La trilogie Spider-Man avec Tobey Maguire fait officiellement partie du multivers introduit dans Spider-Man: No Way Home. Ce film permet à Maguire de retrouver Tom Holland et Andrew Garfield à l'écran, reliant la trilogie de Sam Raimi au MCU tout en préservant ses propres événements et sa continuité narrative.